Laan van Kronenburg

dan perdjoeangan masih panjang

Segelas air putih dan aplikasi gratis pemodelan molekul …

Pemodelan molekul atau kimia komputasi semakin dimanjakan oleh hadirnya aplikasi-aplikasi gratis yang reliable. Dari hasil diskusi bincang-bincang DosGil dengan Radif lewat Ym! sementara anak-anak CA pada berpesta di @pbjogja hmmppfff diketahui bahwa untuk pemodelan molekul atau kimia komputasi sudah tersedia aplikasi-aplikasi gratis yang jika dikumpulkan sudah cukup melingkupi (hampir) semua jenis penelitian terkait pemodelan molekul. Baiklah yang dimaksud di sini bukan sekedar daftar aplikasi gratis melainkan aplikasi-aplikasi gratis yang sudah pernah dipakai oleh DosGil atau Radif. DosGil biasa menggunakan ChemAxon untuk menggambar struktur molekul kecil, konversi tipe file, konversi 2D ke 3D, protonasi/deprotonasi, hingga tautomer/conformer search. Untuk preparasi struktur protein, YASARA view memberikan bantuannya. Untuk skrining virtual berbasis struktur dengan docking menjadi tulang punggung, PLANTS jadi pilihan. Sementara untuk visualisasi DosGil memilih PyMOL sementara Radif memilih menggunakan VMD. Perbedaan preferensi ini akibat dari kebutuhan Radif yang menggunakan VMD dengan NAMD untuk studi dinamika molekul (MD; molecular dynamics). Sepertinya sudah semua … Oh belum. Untuk penelitian pemodelan molekul yang melibatkan statistik dan data mining, e.g. QSAR (quantitative structure-activity relationships; hubungan kuantitatif struktur-aktivitas), DosGil menggabungkan Weka dan R.

Satu lagi sebelum mengakhiri postingan ini. Ada psi3 yang potensial untuk dijadikan substitusi dari Gaussian dalam perhitungan ab-initio. Kenapa potensial? Yup, karena both DosGil dan Radif belum menjajal. Namun aplikasi ini ada di repo-nya Ubuntu. Dan dari mempelajari manualnya, sepertinya doable. Satu aplikasi untuk perhitingan ab initio yang gratis adalah GAMESS tapi hingga saat ini baik DosGil maupun Radif masih belum sukses melakukan instalasi. 😀

Jadi … alat sudah tersedia. Mari berkarya …

Merdeka!
Enade

Iklan

10 Oktober 2010 Posted by | New idea ... | , , , | 9 Komentar

Secangkir seduhan rosella dan “advance drug delivery system” …

Dalam course ini (baca dua postingan sebelumnya untuk keterangan lebih lanjut), ada sesi debat dengan juri para “hero” di bidang masing-masing baik di academia maupun company yang diundang sebagai pembicara. Beruntung DosGil berada dalam group yang cukup komplit latar belakangnya sehingga bisa beraksi dan mendapat kesempatan untuk jadi pemenang debat 😀

Hari ini DosGil terlibat dalam diskusi yang hangat dan cukup keras tentang Quo Vadis drug discovery and development today? Apakah lebih baik untuk menemukan obat baru (dari target baru) atau lebih mengalihkan energi ke pengembangan formulasi atau bahasa kerennya “development advance drug delivery system”.

“Development advance drug delivery systems is essential to compensate for droping revenues because of the low success rates within drug discovery.”

Pendapat DosGil (dan karena saking ngotot dan antusias diberi kesempatan untuk memberikan closing statement … 😀 ) adalah “Absolutely, Yes!” Tiga argumen pokok dalam hal ini:
1. Kesembuhan bukan hanya terkait pada ketangguhan obat melainkan sangat tergantung juga pada ketaatan pasien, so obat harus dibuat senyaman mungkin untuk pasien alias acceptable.
2. Problem kesehatan sekarang yang belum ada obatnya boleh jadi bukan karena belum ada senyawa yang efektif, melainkan senyawa yang ada tidak bekerja pada tempat yang tepat dan dosis yang tepat. Contoh: Penyakit yang belum ditemukan biasanya selain karena virus yang dalam drug discovery sering disebut flying target (alias cepat bermutasi sehingga obat resisten) maupun yang terkait dengan sistem syaraf pusat (Alzheimer, Parkinson, eh .. obesitas termasuk sepertinya). Kenapa? Karena sulit menemukan obat yang bisa mencapai sistem syaraf pusat dan bekerja di tempat yang tepat.
3. The drugs are there, tersedia dalam bentuk sintesis maupun masih bersembunyi dalam alam, dalam bentuk herbal medicine. It’s obvious, isn’t it?

Dengan ini industri farmasi seharusnya lebih fokus pada formulasi dan fokus pada pasien (cieehhhh… koq jadi ingat sebuah Fakultas Farmasi yangpunya jargon Patient Oriented). Maksudnya fokus pada pasien adalah, instead of menemukan obat baru (yang juga penting) lebih baik fokus pada kebutuhan pasien sehingga bisa memproduksi obat dengan formulasi yang lebih nyaman bagi pasien. Contoh sederhana: Inhaled Insulin sebagai pengembangan dari Injected Insulin, secara insulin tidak bsia diberikan per oral karena langsung akan dibabat habis oleh enzym-enzym dalam saluran pencernaan. Poin yang dua hari yang lalau sempat diusulkan oleh DosGila dalam dua postingan sebelum ini (fokus ke toksisitas dan formulasi), hari ini diklarifikasi dengan jelas oleh Prof. Herman Vromans. Obat-obat “ini” (maksudnya obat-obat yang sudah beredar dan jadi cash cow industri namun masih bisa didevelop alias diformulasi lebih baik lagi) sudah teruji aktivitas dan toksisitas di pasar. So, dana pengembangan hampir pasti jauh lebih rendah dibandingkan biaya membawa New Chemical Entity (NCE) ke pasar. Hal ini pula yang dicurigai menjadi penyebab akuisisi dan merger pelaku-pelaku industri obat. Tahun ini Organon diakusisi oleh Schering-Plough dan tidak sampai satu semester, diakusisi oleh Merck. Why? Salah satu kecurigaan DosGil adalah industri yang diakuisisi memiliki produk yang menarik yang bisa “diperpanjang” patentnya dengan advance drug delivery oleh industry yang mengakuisisi. Dan pula, industri yang diakuisisi sudah memiliki pipeline yang establish dalam produksi produk yang diincar. Apa hubungannya? Ya karena pabrik obat sangat tergantung dari patent, begitu patent berakhir dan tidak ada obat baru yang bisa dijadikan cash cow (baca dua postingan sebelum ini). It’s over, kompetisi akan ketat dengan terlibatnya pabrik yang produksi generik. Nah, dengan mematenkan aplikasi dan teknologi baru dari NCE … maka umur patent bisa diperpanjang. Andai harus berkompetisi dengan generik pun, produk originator dengan formulasi yang lebih baik, masih akan mendapat tempat di hati masyarakat.

Terus bagaimana nasib unmet medical needs alias penyakit-penyakit yang belum ada obatnya? Nah kalau paragraf sebelumnya membahas poin pertama dari argumen, maka jawaban pertanyaan ini akan mnyambung ke point kedua sekaligus point ketiga. Penyakit itu mungkin atau memang sudah ada senyawa aktifnya. Silakan telusuri uji in vitro tentang penyakit yang belum ada obatnya? Namun belum bisa dikembangkan menjadi obat karena tidak tepat dosis di tempat yang tepat. So far, pengembangan senyawa baru biasanya akan memperbaiki satu properti namun akan merusak properti yang lain, yang ujung-ujungnya ndak jadi obat juga. Jadi sebenarnya bukan belum ada obatnya tapi NCE yang ada belum memenuhi syarat jadi obat, dan “advance drug delivery system” bisa jadi merupakan solusi yang tepat. Lha kalau benar-benar penyakit baru terus gimana? Nah ini … Perlu sedikit pragmatis, penelitian perlu uang, siapa yang melakukan penelitian kalau industri farmasi bangkrut dan tutup. Fyi, salah satu fakta yang disampaikan dalam diskusi hari ini adalah: dana penelitian satu perusahaan obat sudah melebihi dana penelitian yang disediakan oleh pemerintah Belanda (bukan hanya untuk obat saja) setiap tahunnya. Maka dalam kasus dan kondisi krisis NCE ini, sepertinya quoted pernyataan di atas sudah sangat tepat.

Nah, saatnya berpikir tentang Republik tercinta. Apa yang bisa dilakukan terkait issue ini? Sama dengan usulan di dua postingan sebelumnya: Manfaatkan obat-obat off patent dengan memproduksi generic yang bisa dipertanggungjawabkan bioequivalent/bioavailabilitas-nya yang tentu saja hanya akan bisa dicapai dengan kompetensi teknologi farmasi yang mumpuni.

Terus bagaimana kaitan issue ini dengan penemuan obat baru di Indonesia? Untuk hal ini thanks to Prof. Meindert Danhof, Prof. De Mey, dan Prof. van Gerven yang menyampaikan ide dan pengetahuan tentang pharmacology today (lengkap dengan konsep “system pharmacology approach”) baik dalam course maupun diskusi di saat makan malam. Posisi DosGil dalam hal ini jelas: Explore dan explain aksi pharmacology dari herbal medicines! Untuk memaparkan satu kalimat ini, konsep “dialog antar Dragon dan Phoenix” akan digunakan.

“Dragon” (atau Naga) dalam hal ini mewakili komunitas timur jauh pengguna traditional/herbal medicines, sementara Phoenix (burung api?) mewakili komunitas barat. Kenapa Dragon dan Phoenix dipakai? DosGil dalam hal ini terinspirasi dengan berbagai cerita baik dalam komik, novel maupun film. Dragon di timur jauh dikenal sebagai protagonis dan Phoenix sebagai antagonist (silakan baca komik Chinmi dan Legenda Naga), sementara di barat sebaliknya (silakan baca Harry Potter atau film-film barat maupun kisah St. George). “Perseteruan” itu akan berakhir dengan damai, diawali dengan perundingan dan komunikasi. Perundingan akan terjadi ketika ada bahasa yang sama (atau setidaknya penerjemah) sehingga maksud-maksud masing-masing pihak tersampaikan. Phoenix memilki konsep dasar “selektif dan spesifik” dan Dragon memiliki dasar “keseimbangan”.

Konsep Phoenix mungkin saja “ideal”, namun terbukti sering menimbulkan masalah baru (adverse effect) maupun belum bisa bicara banyak untuk penyakit-penyakit degeneratif dan penyakit-penyakit terkait lifestyle. Komunitas Phoenix mulai bergeser dari “single drug, single target” ke “system pharmacology”. Moreover, polypharmacy (yang sangat “ditentang” karena issue interaksi obat dll. karena konsep selective-specific) mulai di”saran”kan dalam bentuk introducing “polypills” di UK, untuk menjaga “keseimbangan”. Sementara itu komunitas Dragon mencoba mengisolasi senyawa yang bertanggung jawab dari traditional medicine, dan mencoba menjelaskan aksi dari “serendipity polypharmacy”. Banyak penemuan obat merupakan serendipity, anyhow! Sebenarnya DosGil agak kurang setuju untuk mengerahkan energy untuk mengembangkan obat baru based senyawa hasil isolasi. That’s good. However, DosGil lebih menyarankan untuk melakukan pengembangan formulasi sehingga traditional medicine menjadi lebih menarik untuk dikonsumsi. Tentu saja harus sudah proven tidak toksik. Untuk masalah aksi farmakologis memang agak sedikit lebih rumit, secara berdasar pada filosofi “keseimbangan” tentunya proses tidak akan drastis. Sayangnya butuh kesabaran dan “iman” untuk menggunakan obat-obatan ini compare to menggunakan obat-obat phoenix yang cepat dan biasanya langsung dapat dirasakan efeknya.

Dan, salah “dua” bahasa yang dimengerti dua belah pihak adalah adalah bahasa molekul dan bahasa numerik. So, mungkin pemodelan molekul, PK/PD modeling, epidemiology bisa menjadi sarana dan jembatan komunikasi dalam “dialog Dragon dan Phoenix”.

~DosGila menikmati malam terakhir di Woudschoten sebelum minggu depan datang lagi untuk course business-entrepreneurial-skills

Phoenix Dragon

Gambar diambil dari sini dan sini.

25 September 2009 Posted by | Secangkir ... | , | 2 Komentar

Segelas bir hitam dan “melukis” …

Sangat membosankan memang melihat deretan angka meski itu merupakan ukuran vital tubuh Miyabi a.k.a Maria Ozawa yang katanya dijadwalkan ke Indonesia. Otomatis dalam benak kita akan mengembalikan angka-angka dalam “bentuk” yang sebenarnya ~ Kita?!? DosGil aja kaleee ~ Apalagi angka-angka itu berupa berupa luas permukaan protein. Mengutip perkataan Bos, “It will be more pronounce and eye catching if you can provide nice pictures bla..bla.bla…

Permukaan DPP4

Aye-aye Sir. Maka mulailah DosGil menulis “puisi” lagi untuk program PyMol. Jiaaahhhh ditengah jalan karena banyak yang yang perlu di-customized. Alhasil ada baris yang sangaaatttt panjang. Ndak rapi dan ndak enak dipandang. Setelah googling dan tanya-tanya termasuk ke milis CA (Matur tengkyu Kang Sandal dan Kang Suprie!) ditemukanlah cara untuk memenggal baris. Contoh puisi bisa dilihat di bawah. Oh ya jika “puisi” tersebut di”deklamasikan” di working directory yang terdapat file 3D4L.pdb dan sofware PyMol yang properly installed maka akan mendapat gambar “cantik” seperti contoh di atas.

# Script ini berekstensi .pml dan bisa jalan jika PyMol terinstalasi properly
# Ditulis supaya suatu saat lupa cara memisahkan baris yang kepanjangan
# bisa melihat lagi script sebagai contoh.

# Judul: Contoh memenggal baris dalam script PyMol

load 3D4L.pdb
create rec, chain A and not resn HOH
create ligand, /3D4L//A/1521
delete 3D4L
hide all
bg white
show stick, ligand
color cyan, ligand and (name C*)

set solvent_radius, 2
set ambient=0
set direct=0.7
set reflect=0.0
set backface_cull=0
set transparency, 0.3

show surface,(/rec//A/TYR`547 + \
/rec//A/SER`630 + \
/rec//A/TRP`659 + \
/rec//A/TYR`662 + \
/rec//A/HIS`740 + \
/rec//A/VAL`656)

set_view (\
-0.070490569, 0.337085545, 0.938831866,\
-0.000344162, 0.941164851, -0.337950140,\
-0.997512162, -0.024145123, -0.066226959,\
0.000000373, 0.000063860, -37.865818024,\
39.430973053, 50.268218994, 38.324359894,\
-368.083343506, 443.811767578, 1.000000000 )
set ray_orthoscopic, on
set orthoscopic, on
set ray_shadows,0

ray

~Malam ini DosGil kangen menikmati bir. Akhirnya segelas kecil bir htam jadi korban sebelum nonton Pelham 123 yang cukup menghibur.

19 September 2009 Posted by | Secangkir ... | | 1 Komentar

Secangkir air putih dan “puisi” hari ini …

Untuk menghitung luas permukaan protein yang dapat diakses oleh air, diperlukan suatu software yang ndak ada di lab.
Untunglah, di salah satu tempat di muka bumi ada yang mengembangkan software tersebut namanya POPs.
Sayangnya, software tersebut “riwil” alias butuh input file dengan format yang baku. Padahal output hasil simulasi dengan amber tidak mempunyai format yang baku.
Untungnya, lab punya software yang bisa mengubah ke format yang baku, namanya MOE.
Sayangnya DosGil biasa pakai GUI-nya. Terpaksa belajar svl script.
Untungnya, ternyata cuma butuh tiga baris, dan diberi nama moepdb.svl.

#svl
ReadPDB ‘amber.pdb’;
WritePDB ‘MOE.pdb’;

Sayangnya POPs masih riwil dan harus ada sedikit sentuhan. Terpaksa membuat “puisi” berikut:

#!/bin/sh

if [ $1 = “enade” ]
then

mkdir result_temp
cd result_temp
cp ../*.pdb.* .
ls *.pdb* > files.lst
pdblist=files.lst

DIR=`cat $pdblist`

for enade in $DIR; do

sed ‘s/ UNK … / XXX 300 /g’ $enade > amber.pdb
/usr/local/moe-2008.10/bin/moebatch -script /home/`whoami`/scripts/moepdb.svl
mv MOE.pdb moe_$enade
grep -Ev ‘END|TER|CONECT| NME | ACE | UNK ‘ moe_$enade |
sed ‘s/ CYX / CYS /g’ | sed ‘s/ HIE / HIS /g’ > tmp.tmp
grep “HETATM ” tmp.tmp |
sed ‘s/ XXX 300 / UNK 777 /g’ |
sed ‘s/ TR1 … / UNK 777 /g’ |
sed ‘s/ TR2 … / UNK 777 /g’ |
sed ‘s/ TR3 … / UNK 777 /g’ |
sed ‘s/ TR4 … / UNK 777 /g’ > pops_lig_$enade
grep -Ev “HETATM ” tmp.tmp > pops_rec_$enade
cat pops_rec_$enade pops_lig_$enade > pops_cpx_$enade
cp pops_*_$enade ../

done
cd ..
rm -R result_temp

else

echo “Convert all pdb (in the working directory) from amber MD simulations to be calculated using POPsc”
echo “WARNING: ALL pdb files will be changed and GONE”
echo “Usage: ./amber_md_2_pops.sh enade”

fi


~Fiuh … sekarang tinggal buat script untuk otomatisasi kalkulasi di POPs dan extract data yang dibutuhkan saja dari output POPs.

16 September 2009 Posted by | Secangkir ... | | 4 Komentar

Secangkir air putih dingin dan salju sudah turun di Amsterdam …

Haiya … salju sudah turun di Amsterdam. Haish… ini masih November dan salju sudah turun? Ck…ck..ck.. fiuh … apa yang akan terjadi di musim dingin kali ini?

Salju dua tahun silam ...

Seperti diprediksi di postingan minggu yang lalu, minggu ini menyita banyak energi namun diimbangi oleh adrenalin yang bisa diajak “bertarung”. Seperti Pesta Blogger 2008 dimana CahAndong mendapat kehormatan yang menyiratkan “tantangan” dengan anugerah Blogging for Society Award 2008, Department Pharmaceutical Sciences-Vrije Universiteit Amsterdam tempat DosenGila menimba ilmu juga menggelar perhelatan dua tahunan: Nauta Chair Lecture dan Nauta Master Class Lecture oleh Nauta Awardee, Prof. Hugo Kubinyi. Pada kesempatan ini, DosenGila memperoleh kesempatan untuk berdiskusi tentang riset dengan beliau. Kesempatan yang tidak disia-siakan, secara buku-buku Hugo merupakan “kitab suci” DosenGila sejak menyentuh dan berkenalan lalu jatuh cinta dengan pemodelan molekul. Serasa ketemu artis pujaan … ~berbunga-bunga~ Foto-foto dapat dilihat di sini dan juga di sini.

Duduk dari kiri-kanan. Iwan (copromotor), Hugo Kubinyi, Maikel (Post Doc), dan Rogier (Post Doc).

Kehadiran Hugo mengundang hadirnya tokoh-tokoh dunia persilatan yang lain. Pada kesempatan ini, hadir pula Aldo Jongejan, pembimbing DosenGila mengerjakan riset dalam proses studi di program master yang lalu. Aldo merupakan pakar pemodelan molekul yang sudah pindah dari posisi Post Doc di Vrije Universiteit (2001-2007) menjadi dosen di Applied University of Leiden semenjak Juni 2007 yang lalu. DosenGila merupakan murid terakhirnya di Vrije Universiteit. Pertemuan ini cukup sentimentil, dilanjutkan makan malam bersama pada hari Rabu yang lalu dimana DosenGila menghabiskan empat gelas wine. Cerita-cerita mengalir lancar terutama tentang menghadapi frustasi saat terjebak di sistem yang tidak kondusif dalam menerjemahkan kreatifitas. Menarik, ternyata dimana-mana sama, dan show must go on! Oh ya, Aldo merupakan pemilik situs http://molmod.nl, yang nama situsnya mengispirasi DosenGila untuk mengembangkan http://molmod.org. Mengutip kata Aldo di thesisnya, “In the evolution of computer, man is the weakest link.” ~lho apa hubungannya

Aldo dan DosenGila

Kelelahan di minggu tersebut terbayar sempurna saat diskusi dengan Eric Haaksma Jum’at sore yang lalu. Di akhir presentasi dan diskusi, sebuah pujian mengalir dari beliau ~ ah jadi malu~ dan juga janji untuk membantu mewujudkan hasil-hasil selama ini menjadi beberapa artikel. Semoga semua berjalan lancar.

~gutta cavat lapidem, non vi, sed saepe cadendo~

24 November 2008 Posted by | Secangkir ... | , , , , , , , | 8 Komentar